Вакцины против рака

12.12.2017
FRANKFURTER ALLGEMEINE SONNTAGSZEITUNG
22 ОКТЯБРЯ 2017 № 42 СТР. 57
news_1214_1.jpg  Уже взят четырнадцатый «восьмитысячник». Рейнхольд Месснер был первым, кто покорил все вершины и даже некоторые более значимые высоты. Гималаи, Альпы или Арктика: в свои 73 он знаком с экстремумами, он знает, что такое риск, он не раз достигал линию, разделяющую жизнь и смерть, но никогда не останавливался на пути к достижению цели. Сегодня его советы ищут не только альпинисты и менеджеры, но и ученые-фундаменталисты, врачи и начинающие предприниматели.
     От доклада Райнхольда Месснера на открывающейся в начале ноября 5-й Международной мРНК- Конференции («mRNA Health Conference» в Берлине) они надеются получить вдохновение для достижения новых вершин, а еще узнать, как можно «двигать горы». Само построение программы встречи, начинающейся с доклада «Moving Mountains» («передвигая горы») Месснера и продолжающейся докладом «Cracking  the Epitranscriptome» («Расщепление эпитранскриптома»), свидетельствует о подъеме отрасли. Предстоит «восхождение» из лаборатории в клинику и выход на фармацевтический рынок. Если результаты первых успешных клинических испытаний будут подтверждены последующими исследованиями, медицина в ближайшее время может получить новый способ профилактики и лечения.
     «Раньше доминировали антитела и «малые молекулы», сегодня в качестве лекарственного средства используется рибонуклеиновая кислота(РНК), и прежде всего в нее направляются инвестиции», - говорит Йорг Фогель, который, в качестве директора-учредителя, проведет на конференции презентацию нового Гельм-гольц-Института инфекционных заболеваний на базе исследований РНК, открытого в Вюрцберге. Со своими коллегами он представит академическую сторону отрасли, недавние достижения которой заложили основу ее стремительного роста. Путь развития отрасли вымощен многими Нобелевскими премиями. «Недавние открытия, такие как РНК-интерференции, подстегнули исследования, и сегодня намного проще синтезировать РНК», - объясняет Фогель причину столь сравнительно позднего раскрытия потенциала отрасли.
     При этом РНК имеет некоторые преимущества по сравнению с другими видами субстанций. Так, например, препараты на их основе достаточно устойчивы, могут «переноситься в кармане даже в Африку» без необходимости трудоемкого охлаждения.
     От гена в цепочке ДНК до белковой молекулы: в течение миллионов лет организмы использовали испытанные процессы образования белка. Этот универсальный цикл транскрипции, трансляции и соответствующих синтезов планируют использовать непосредственно в медицине. То, что раньше считалось трудоемкими затратным для комплексного промышленного производства, теперь будет производить сам организм в своих клетках. Например, вакцины или лекарство от рака. Все, что нужно, – это ввести через инъекцию шаблон желаемых белков, а именно в форме рибонуклеиновых кислот в качестве «мессенжеров» с кратким названием мРНК.
     Во всяком случае, именно так сегодня звучит эта простая и убедительная идея с тех пор как было установлено, что генетически чужеродные шаблоны не сразу разрушаются в клетках, но считываются полностью при условии, что они доставлены в «правильный» целевой участок.
     Необходима тщательная разработка таких молекулярных «посланий» и их упаковка в фармакологически приемлемый формат. Исследователи уже работают над этой задачей. О том, кто и где работает над этим можно узнать, например, у спонсоров Берлинской Конференции в ноябре. Тон на ней задают три биотехнологические компании. В частности, американская «Moderna Therapeutics» из Кембриджа, начавшая свою работу в 2011 году с производства вакцин против вирусов Зики, гриппа и Чикунгуньи, а сегодня тестирующая методы иммунотерапии рака на пациентах в I-й стадии исследований. Аналогичные задачи ставит перед собой компания CureVac из Тюбингена, основанная в 2000 году. Со дня ее основания основой исследований этой стартап-компании Университета стали мРНК-технологии, с помощью которых планируется стимулировать защитные силы организма. На их основе создана вакцина против бешенства, информация о предварительном исследовании клинической эффективности которой появилась этим летом в журнале «The Lancet». Со всемирной эпидемией СПИДа CureVac планирует бороться при финансовой поддержке фонда Bill & Melinda Gates (см. Sonntagszeitung от 6 декабря 2015 года). А недавно было объявлено, что в продвижении своих разработок и выводе на рынок пяти противораковых вакцин компания из Тюбингена начинает сотрудничество с группой Eli Lilly. При этом речь идет об иммунотерапии, основанной на том установленном факте, что сам организм начинает атаку на опухоли после передачи ему неоантигенов со специфическими идентификационными признаками и, следовательно, мишенями атаки, т.е. иммунная система должна подавлять рост раковых клеток собственными средствами защиты, и лишь иногда с помощью действующих веществ, доставляемых дополнительно. 
     Если вы спросите врача Ургура Сахина, какое определение он бы дал онкологическому заболеванию, 51-летний онколог ответит: «Заболевание, при котором собственные мутированные или генетически измененные клетки организма приобретают способность бесконтрольного размножения, тем самым подвергая опасности жизнь пациента». Эти мутации могут распознаваться иммунной системой как раковые антигены, которые характерны для каждого отдельного пациента как отпечатки его пальцев. По мнению Сахин, главным недостатком современной онкологии является то, что во время лечения не предается должного внимания большому числу индивидуальных мишеней атаки характерных для каждого отдельного пациента. «Мы ищем методы лечения, с помощью которых сможем добраться до самых корней рака. Это увеличивает вероятность того, что пациенты получат не просто временное облегчение, но смогут излечиваться полностью», -говорит Сахин, который уверен, что вскоре появится возможность лечения большинства типов рака. Его компания BioNTech, основанная в 2008 году в Майнце, является одним из трех «Золотых спонсоров» берлинской мРНК-Конференции. Сегодня компания BioNTech использует несколько технологических платформ, а также работает над созданием профилактических вакцин, но ее основным направлением все же остается разработка методов персонализированной терапии рака. В июльском выпуске журнала «the Nature» можно узнать, что испытанным и надежным материалом для разработки персонализированных противораковых вакцин является рибонуклеиновая кислота. Там же сообщается о двух новых методах лечения черного рака кожи. Уже проведено исследование на основе концепции применениям РНК компании BioNTecch: в лимфатические узлы 13 пациентов в прогрессирующей стадии заболевания было сделано до восьми инъекций персонализировано собранных отрезков РНК. Для большинства пациентов этот метод терапии оказался успешным. У каждого обследуемого пациента ранее были выявлены мутации меланом и из них выбраны пять или десять в качестве специфических раковых антигенов. С помощью вакцины мРНК иммунная система должна была распознать эти неоэпитопы. 
     Когда Угур Сахин начал работать в клинике, там проводились лишь химиотерапия и лучевая терапия. Позднее в предложение клиники были добавлены первые целевые действующие вещества и антитела. Однако врач не согласился с такими общими подходами терапии и в поисках более эффективных методов лечения вернулся в лабораторию. «Я задался вопросом, какие структуры раковых клеток может распознавать иммунная система»,- рассказывает Сахин. С середины 90-х методы повысилась эффективность идентификации антигенов, но еще не было понятно, как применить ее на практике. Многие подходы продолжали отвергаться как неэффективные, пока Сахин не попробовал применить РНК, степень устойчивости и эффективности воздействия которой поддавалась увеличению. «Мы используем РНК в качестве посредника, доставляющего отдельные раковые антигены непосредственно в дендритные клетки», -объясняет он. Ведь именно они являются средством передачи антигена, увеличивающего силу защитной реакции иммунных клеток. Наша РНК имитирует вирусы, а, следовательно, вызывает мощный иммунный ответ. Без нее иммунная система не обратила бы внимание на раковые клетки»,- объясняет Сахин. Все что нужно – это передать сообщение об образовании раковой опухоли. Для такой передачи требуется универсальная платформа с несколькими компонентами, подобно смартфону с различными приложениями. И здесь мРНК выступает в качестве передатчика сообщения. В некоторых опухолях обнаруживается только пара антигенов, в других типах образуется множество мутаций, которые следует учитывать при иммунотерапии. Раковые клетки могут изменяться. Однако они не должны уходить от прямых атак. «Когда-нибудь секвенирование раковых клеток станет такой же обычной нормой в разработке индивидуального лечения, каким сегодня является составление гемограммы», - рассуждает Сахин, профессор Университета Майнца, активно продвигающий «трансляционную онкологию». На производство индивидуальной вакцины для пациентов с меланомой сегодня требуется 68 дней. 
     Скоро все изменится. В Майнце BioNTech расширяет свои лабораторные мощности и устанавливает новое оборудование, чтобы разместить все процессы в одном здании и строго контролировать их от секвенирования и анализа до синтеза РНК. «К моменту выхода на рынок, мы должны сократить время разработки персонализированной терапии до нескольких недель», - говорит Сахин, который сегодня проводит свои исследования совместно с Genentech и другими концернами. Одновременно продолжаются клинические исследования рака груди, головы и шеи. 
«Как только будет получено разрешение на применение первых эффективных вакцин, большее число фармацевтических гигантов захотят подключиться к нашей работе, а их интерес важен для дальнейшего развития нашего направления», -говорит Йорг Фогель. Он надеется, что небольшие отраслевые стартап-компании сумеют продержаться до начала перехода фармацевтических концернов на технологии РНК. 
     В применении этих технологий важно, чтобы молекулы поглощались «правильными» клетками работали в нужном направлении. Однако самая великолепная особенность РНК заключается в том, что через определенное время она полностью выводится из организма, что снижает степень токсичности всей терапии. По крайней мере, на сегодняшний день не было выявлено никаких побочных явлений.
     Эти медикаменты обещают быть менее проблематичными в применении, чем, например, препараты на основе ДНК, потому что РНК не встраивается в геном, но остается активной в клетке лишь в течение определенного времени, участвуя в синтезе белков или пептидов, или действуя как микро-РНК. Это важное отличие РНК-препаратов также отмечает Клаус Чичутек, президент Института Пола Эрлиха в Лангене. Однако, теоретически, сохраняется опасность возникновения нежелательной аутоиммунной реакции, при которой иммунная система помимо опухоли может нанести вред здоровой ткани тела. «Это нужно держать под контролем», -заявляет Чичутек. Он считает, что преимуществом этой терапии является стимуляция организма к выработке определенного количества собственных лечебных средств. Такой эффект уже наблюдается сегодня, например, в генной терапии или живых вакцинах. 
     Этот новый вид терапии является настоящим вызовом для разрешительных государственных органов, но в Институте Пола Эрлиха относятся к происходящему спокойно -они готовы к работе. «Предположим, разрешение получит одна модель медикамента, но уже сегодня существуют сопоставимые модели, основанные на сочетании разных агентов, или, как это будет происходить в дальнейшем, на сочетании различных РНК, или РНК, содержащих несколько эпитопов", - объясняет Чичутек. В принципе, нашей главной задачей является контроль высокого качества используемых молекул РНК, стандартизация производственных процессов и обеспечение биологической активности вакцин. Необходимо проведение предварительного комбинирования и сопоставление моделей. «Персонифицировано означает всегда что-то новое, потому что каждый пациент получает свою комбинацию, и не всякая возможная комбинация может быть перепроверена», - говорит Чичутек. В конечном итоге важен результат, но такая форма активной персонализации требует вдумчивого подхода. Институт Пола Эрлиха позиционирует себя не только как регулирующий орган, но и как организация, предоставляющая консультации в выборе направлений исследований. «Мы консультируем многие компании и группы клинических исследований. Если отдельные заявители работают только с собственными медикаментами, то мы располагаем общей картиной предлагаемых продуктов и готовы поделиться своими знаниями, - говорит Чичутек,- поэтому хорошие идеи из фундаментальных исследований быстро переходят в стадии клинических испытаний и выходят на рынок». news_1214_2.jpgВ своем развитии иммунотерапия прошла уже большой путь. Томас Хайнц знает все о работе мировых лидеров отрасли. Он возглавляет сектор терапевтических вакцин, разрабатываемых немецкими биотехнологическими компаниями. Он знает все публикации и заявления на разрешение применения и будет представлять Институт Пола Эрлиха на Берлинской Конференции. «Накоплен огромный опыт и есть мотивация внести некоторые изменения в терапию рака с помощью РНК-технологий и, таким образом, повысить эффективность лечения»,- говорит Хинц, считающий, что простота организации производства является одним из преимуществ этих технологий. И все жене следует забывать о качестве, стерильности и обучении персонала. 
В новой книге Рейнхольда Месснера, посвященной любителю приключений Фрэнку Дику, Антарктике и силе сопереживания и доверия, можно прочесть, что ожидание хуже даже самых малых действий, «потому что действия уничтожают страх, а ожидание его возрождает». Это известно путешественникам Антарктики, и вполне применимо в борьбе с онкологическими заболеваниями. 
     Во всяком случае, сегодня Угур Сахин и его коллеги, исследователи РНК, пытаются хоть как-то противодействовать медицинской беспомощности.
(На фото: испытанный процесс в клетках: на рибосомах (разноцветные шарики) молекулы мРНК (зеленый цвет) транслируются в белки).

Соня Кастилан.


вернуться

© Zitadelle-fonds 2016
+49 (0) 911 946-25-56
Карта проезда
Наша группа в Facebook Наша группа ВКонтакте